Projekt: X06

Dieses Crosslinking-Projekt untersucht die Rolle der Interleukin-6-(IL-6)-Signalübertragung und der mit Adipositas assoziierten IL-6-Resistenz bei retinaler Neuroinflammation und der Progression des Glaukoms. Das Glaukom zählt weltweit zu den häufigsten Ursachen irreversibler Erblindung und ist durch eine fortschreitende Degeneration retinaler Ganglienzellen (RGCs) gekennzeichnet. Während ein erhöhter Augeninnendruck (intraocular pressure, IOP) einen wesentlichen Risikofaktor darstellt, deuten zunehmend mehr Erkenntnisse darauf hin, dass inflammatorische Signalwege, insbesondere die IL-6-vermittelte Neuroinflammation, maßgeblich zu retinalen Schäden und Neurodegeneration beitragen.

Klinische Beobachtungen und vorläufige experimentelle Daten weisen darauf hin, dass die mit Adipositas verbundene chronische niedriggradige Entzündung einen Zustand der IL-6-Resistenz hervorrufen kann, der inflammatorische Reaktionen in peripheren Geweben und möglicherweise auch in der Retina verändert. Interessanterweise ist Adipositas zwar mit erhöhtem Augeninnendruck assoziiert, mehrere Studien legen jedoch nahe, dass das Gesamtrisiko für die Entwicklung eines Glaukoms nicht proportional ansteigt. Vorläufige Ergebnisse dieses Konsortiums zeigen zudem einen reduzierten Verlust retinaler Ganglienzellen sowie eine abgeschwächte Neuroinflammation in adipösen, IL-6-resistenten experimentellen Modellen, was auf das Vorhandensein endogener neuroprotektiver Mechanismen hindeutet.

Das Projekt bündelt die Expertise der Projekte C01, C02, C04 und C08, um zu untersuchen, wie IL-6-Resistenz die retinale Immunhomöostase und die Anfälligkeit für glaukomatöse Neurodegeneration beeinflusst. Mithilfe von Modellen diätinduzierter Adipositas, genetisch modifizierten Mäusen und experimentellen Glaukommodellen werden IL-6-responsive retinale Zellpopulationen, inflammatorische Signalwege, Mikroglia-Aktivierung sowie das Überleben retinaler Ganglienzellen unter Bedingungen erhöhten Augeninnendrucks charakterisiert. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der Identifizierung zelltypspezifischer IL-6-Rezeptor-Signalmechanismen und nachgeschalteter neuroprotektiver Signalwege.

Um die experimentellen Erkenntnisse mit translationaler Relevanz zu verknüpfen, werden zusätzlich IL-6-Spiegel und Signalübertragungsmuster in Kammerwasserproben von Glaukompatientinnen und -patienten sowie nicht-glaukomatösen Kontrollpersonen analysiert. Diese Analysen werden mit klinischen Parametern wie Body-Mass-Index (BMI), Glaukomprävalenz und Augeninnendruckdaten sowie öffentlich verfügbaren und neu generierten Einzelzell-Transkriptomdatensätzen aus humanen Glaukomstudien kombiniert.

Durch die Verbindung von Neuroinflammation, metabolischer Regulation und retinaler Degeneration etabliert dieses Projekt einen neuartigen interdisziplinären Forschungsrahmen innerhalb des SFB 1607 zum Verständnis endogener neuroprotektiver Immunmechanismen beim Glaukom. Die Ergebnisse sollen neue mechanistische Einblicke in die IL-6-Signalübertragung liefern, potenzielle Biomarker retinaler Immunregulation identifizieren und die Entwicklung innovativer neuroprotektiver Therapiestrategien für Glaukom und verwandte retinale Erkrankungen unterstützen.

Zentrale Methoden

• Experimentelle Glaukom- und Modelle mit erhöhtem Augeninnendruck (IOP) im Mausmodell
• Mausmodelle für diätinduzierte Adipositas und IL-6-Resistenz
• Reanalyse von Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten (scRNA-seq)