Projekt: X03

Dieses Crosslinking-Projekt untersucht die Rolle des Z-DNA-bindenden Proteins 1 (ZBP1) in der Immunantwort auf Herpes-simplex-Virus-1-(HSV-1)-Keratitis, einer weltweit bedeutenden Ursache für Hornhautentzündungen, Sehbeeinträchtigungen und Erblindung. Eine HSV-1-Infektion der Hornhaut kann schwere entzündliche Reaktionen auslösen, die zu kornealer Häm- und Lymphangiogenese, Narbenbildung, Gewebetrübung und einer verminderten Überlebensrate von Hornhauttransplantaten führen. Trotz bestehender Therapieoptionen bleibt die Kontrolle HSV-1-induzierter Entzündungen und pathologischer Neovaskularisationen ein bedeutender ungedeckter klinischer Bedarf.

Das Projekt vereint die Expertise der Projekte B01 und B03 mit interdisziplinären Verknüpfungen zu C07, B02 und A02, um zu untersuchen, wie ZBP1-vermittelte Zelltodsignalwege zur Aktivierung des Inflammasoms, zur antiviralen Immunantwort und zur inflammatorischen Angiogenese bei herpetischer Stromakeratitis beitragen. ZBP1 fungiert als Sensor viraler Nukleinsäuren und reguliert Nekroptose und Apoptose durch Interaktionen mit zentralen immunologischen Signalmolekülen. Während diese Mechanismen zur antiviralen Abwehr beitragen können, kann eine überschießende Aktivierung gleichzeitig Gewebeschäden und chronische Entzündungen fördern.

Eine zentrale Hypothese des Projekts ist, dass durch ADAR1 und ZBP1 kontrollierte Zelltodantworten mechanistisch die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms, cGAS/STING-Signalwege sowie die korneale Häm- und Lymphangiogenese während einer HSV-1-Infektion miteinander verbinden. Zur Untersuchung dieser Mechanismen nutzt das Projekt genetisch modifizierte Mausmodelle mit gezielten Veränderungen der ZBP1-Signalwege sowie primäre murine Zellen und humane Zelllinien. Experimentelle HSV-1-Keratitis-Modelle sollen dabei molekulare Treiber der kornealen Neovaskularisation, Immunzellinfiltration, Gewebetrübung und metabolischer Veränderungen identifizieren, die mit der HSV-1-induzierten Hornhautpathologie verbunden sind.

Durch die Verbindung von antiviraler Immunität, Inflammasom-Biologie und inflammatorischer Angiogenese etabliert dieses Projekt einen neuen mechanistischen Forschungsansatz innerhalb des SFB 1607. Die Ergebnisse sollen neue therapeutische Zielstrukturen identifizieren, um HSV-1-induzierte Hornhautentzündungen und Neovaskularisationen zu begrenzen, das Überleben von Hornhauttransplantaten zu verbessern und letztlich Sehverlust bei Patientinnen und Patienten mit rezidivierender herpetischer Augenerkrankung zu verhindern.

Zentrale Methoden

• Experimentelle Mausmodelle der HSV-1-Keratitis
• Genetisch modifizierte ZBP1- und ADAR1-Mausmodelle
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) und transkriptomisches Profiling