Projekt: SUF
Funktionen des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors (AhR) im Hornhautgewebe
Dieses geförderte Pilotprojekt untersucht die Rolle des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors (AhR) im Hornhautgewebe und erforscht dessen therapeutisches Potenzial bei kornealer Neovaskularisation und Transplantatabstoßung. AhR ist ein ubiquitär exprimierter zytosolischer Transkriptionsfaktor, der auf Umwelt-, physiologische und xenobiotische Liganden reagiert und ein breites Spektrum entzündlicher, immunologischer und metabolischer Signalwege reguliert. Über seine klassische Funktion bei der Aktivierung xenobiotischer Antwortenzyme wie CYP1A1, CYP1A2 und CYP1B1 hinaus gilt AhR mittlerweile als wichtiger Regulator der Immunhomöostase und Gewebeentzündung.
Neuere Studien haben die Bedeutung der AhR-Signalübertragung bei entzündlichen und degenerativen Erkrankungen von Barrieregeweben wie Haut und Auge hervorgehoben. Der First-in-Class-AhR-Ligand Tapinarof, der bereits zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen zugelassen ist, zeigte antiinflammatorische und immunmodulatorische Eigenschaften und könnte ein vielversprechender therapeutischer Kandidat für Erkrankungen der Augenoberfläche sein. Experimentelle Daten deuten zudem darauf hin, dass AhR-Signalwege korneale Entzündungen, endotheliale Dysfunktion, fungale Keratitis und retinale Pathologien beeinflussen, wobei abhängig vom jeweiligen experimentellen Kontext sowohl protektive als auch proangiogene Effekte beschrieben wurden.
Das zentrale Ziel dieses Projekts ist die Charakterisierung AhR-abhängiger Signalwege in kornealen Epithelzellen und deren Vergleich mit etablierten epidermalen Keratinozytenmodellen. Mithilfe humaner und muriner epithelialer Zelllinien wird untersucht, wie verschiedene AhR-Liganden, Umweltstressoren wie UVA-Bestrahlung und Hypoxie, mikrobielle Stimuli sowie Retinoide entzündliche, immunsuppressive und angiogene Signalwege in Barrieregeweben modulieren. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf Signalwegen, die für die korneale Immunregulation und pathologische (Lymph-)Angiogenese relevant sind, darunter VEGF-Signalwege, sCD83, ITGA5, IL-10, GM-CSF, VCAM1 und PD-L1.
Parallel dazu soll eine immunhistochemische Analyse von AhR und seines nachgeschalteten Zielgens CYP1A1 in erkranktem humanem Hornhautgewebe etabliert werden, um die klinische Relevanz der AhR-Signalübertragung bei transplantationsassoziierten Hornhautpathologien zu untersuchen.
Durch die Verbindung von Expertise aus Augenoberflächenbiologie, Immunologie und Barrieregewebeforschung etabliert dieses Projekt einen neuen interdisziplinären Forschungsansatz zum Verständnis der AhR-vermittelten Immunregulation im Auge. Die Ergebnisse sollen mechanistische Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen Haut- und Hornhautepithelbiologie aufdecken und könnten die Modulation des AhR als potenzielle therapeutische Strategie bei Hornhautentzündungen, Neovaskularisation und Transplantatabstoßung identifizieren.
Zentrale Methoden
- Korneale Epithelzell- und Keratinozyten-Zellkulturmodelle
- Behandlung mit AhR-Liganden einschließlich Tapinarof
