Projekt: A01

Die Fuchs-Endotheldystrophie (FECD) ist eine beidseitige, genetische und altersassoziierte Erkrankung, die zu Hornhautödem und Visusverlust führt und weltweit die häufigste Indikation für eine Hornhauttransplantation darstellt. Charakteristisch ist ein beschleunigter Verlust von Hornhautendothelzellen sowie eine veränderte Ablagerung extrazellulärer Matrix (ECM) in der darunterliegenden Basalmembran.

Neue Studien zeigen, dass Zellen der Monozyten/Makrophagen-Linie in die zentrale Endothelzellschicht einwandern und dort frühzeitig profibrotische Signalwege aktivieren. Die daraus resultierenden chronisch niedriggradigen Entzündungsprozesse führen zu einem fibrotischen Umbau des zentralen Hornhautendothels.

Obwohl sich die Pathophysiologie primär im zentralen Endothel manifestiert und sich von dort in die Peripherie ausbreitet, liegt ein zentrales Problem vieler molekularbiologischer Studien darin, dass sie von einem einheitlichen pathologischen Zustand aller Zellen des Endothelmonolayers ausgehen. Unsere Hypothese hingegen geht von signifikanten ortsspezifischen Unterschieden in Genexpression und Pathologie bei FECD aus, die differenzierte medizinische und/oder chirurgische Behandlungsansätze erfordern.

Zur Verbesserung therapeutischer Strategien zielt das vorgeschlagene Projekt A01 daher darauf ab, die ortsspezifischen chronischen Entzündungs- und Fibroseprozesse bei FECD detailliert zu entschlüsseln.

Abbildung 1: Schematische Darstellung des normalen und des bei FECD veränderten Hornhautendothels und der Descemet-Membran. (a) Die normale Descemet-Membran besteht aus einer anterioren bandierten Schicht (ABL) und einer posterioren unbandierten Schicht (PNBL), die von einer regulären Endothelzellschicht (ECL) überlagert ist. (b) Bei FECD zeigt sich eine Descemet-Membran mit normaler ABL, jedoch mit einer verdünnten oder fehlenden PNBL. Zusätzlich treten eine posteriore bandierte Schicht (PBL) mit posterioren Ausziehungen (Guttae), eine Grenzschicht (BL) und eine fibrilläre Schicht (FL) auf. Die darüberliegende Endothelzellschicht ist ausgedünnt und zeigt typische Veränderungen wie Pleomorphismus und Polymegathismus der Zellen.

Zentrale Methoden:
• Single-Nucleus-RNA-Sequenzierung
• Intra- und interzelluläre Signalweganalysen
• Expressionsprofilierung (RT-PCR, Bulk-RNA-Sequenzierung)
• Gewebe- und Zellkultur
• Charakterisierung zellulären Wachstums bei ECM-Remodelling
• Immunfluoreszenzfärbungen
• Räumlich aufgelöste Proteomanalysen mittels Imaging Mass Spectrometry (IMS)